本院是一所歷史悠久的老醫院，創立於日治時期大正三年(1914年)，由台灣總督府所設，初名「打狗病院」任日人右田吉人為院長，當時只有內、外、眼三科。其後隨地名更改為「台灣總督府立高雄病院」，設在今鼓山區山下里東西二巷十一號，昭和十六年(1941)時病床共有143床。

　　1945年二戰後更名為「台灣省立高雄醫院」，由翁嘉器先生出任第一屆院長，同時增設婦產、小兒、耳鼻喉、皮膚、泌尿等共計8科。1979年7月1日高雄市升格為直轄市，易名為「高雄市立民生醫院」。

　　2003年7月本院被指定為感染症專責一級啟動醫院，2007年更名為傳染病應變醫院，肩負起高高屏地區傳染病醫院之責。 2009年評鑑為「新制醫院評鑑優等暨教學醫院評鑑合格」。